Biomarcadores y deterioro cognitivo en trastornos mentales

Introducción y contexto del estudio

Este estudio parte de la base de que los déficits cognitivos son una característica transversal fundamental en una amplia gama de trastornos mentales y neurológicos, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión mayor, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y la enfermedad de Alzheimer.

Tradicionalmente, estos déficits se han clasificado utilizando criterios sindrómicos, lo que ha llevado a un enfoque fragmentado que dificulta la comprensión de los mecanismos neurobiológicos subyacentes.

Los autores proponen la necesidad de un cambio de paradigma hacia un enfoque basado en dominios cognitivos y sus biomarcadores asociados. En esta línea, el equipo liderado por Yasir Hussain, en la Brno University of Technology de República Checa, se enfoca en trascender las fronteras diagnósticas tradicionales y facilitar el desarrollo de tratamientos más precisos y dirigidos.

La necesidad de un marco basado en biomarcadores

La heterogeneidad clínica dentro de un mismo diagnóstico y la superposición cognitiva entre diferentes trastornos representan un obstáculo mayor para la psiquiatría y la neurología actuales. Los autores argumentan que los sistemas de clasificación actuales, como el DSM-5 o la CIE-11, no logran capturar la complejidad biológica de estos trastornos.

Por ello, se presenta un marco conceptual que busca mapear los déficits cognitivos específicos (como la memoria de trabajo, la atención o el control inhibitorio) a biomarcadores objetivos, que incluyen medidas neuropsicológicas, neuroquímicas, neurofisiológicas (EEG, MEG) y de neuroimagen estructural y funcional (RM, fMRI, PET). Este mapeo sistemático podría permitir la identificación de perfiles cognitivo-biológicos homogéneos, independientemente del diagnóstico categórico.

Dominios cognitivos como unidades de análisis

El artículo estructura su marco teórico en torno a dominios cognitivos bien definidos, que actúan como las unidades de análisis fundamentales. Estos dominios incluyen: atención, memoria de trabajo, control ejecutivo, memoria episódica, cognición social y procesamiento de la velocidad.

Cada dominio es operacionalizado mediante tareas cognitivas específicas con validez conocida. La relevancia de este enfoque radica en que cada dominio puede ser descompuesto en subcomponentes neurobiológicos más finos, lo que permite vincularlos con circuitos cerebrales específicos (por ejemplo, la memoria de trabajo con la corteza prefrontal dorsolateral y el circuito frontoparietal) y con sistemas de neurotransmisores particulares, como la dopamina o la acetilcolina.

Biomarcadores neurofisiológicos: EEG y MEG

En el primer apartado de biomarcadores, los autores se centran en las técnicas neurofisiológicas de alta resolución temporal, como el electroencefalograma (EEG) y la magnetoencefalografía (MEG). Se destacan componentes específicos como la P300 (P3b), un marcador clásico de atención y actualización de la memoria de trabajo, cuya amplitud y latencia se ven alteradas en la esquizofrenia y el Alzheimer.

Asimismo, se discute la importancia de las oscilaciones neurales en las bandas gamma y theta, que reflejan la sincronía de redes neuronales durante procesos de codificación y mantenimiento de la información. Se propone que estos biomarcadores ofrecen una medida directa de la disfunción de circuitos locales y de largo alcance, sirviendo como indicadores de estado y rasgo a través de diferentes patologías.

Biomarcadores de neuroimagen estructural

La neuroimagen estructural, basada principalmente en resonancia magnética (RM), proporciona biomarcadores relacionados con la integridad de la materia gris y blanca. El resumen explica cómo la reducción del volumen hipocampal es un biomarcador bien establecido para la memoria episódica en la enfermedad de Alzheimer y también se observa, aunque con menor severidad, en la depresión mayor crónica y la esquizofrenia.

Por otro lado, la evaluación de la integridad de la sustancia blanca mediante tensor de difusión (DTI) revela patrones de desconexión entre regiones frontales y temporales. Estos hallazgos apoyan la idea de que los déficits cognitivos no son solo el resultado de disfunciones locales, sino de una alteración en la conectividad estructural de redes distribuidas que sostienen funciones cognitivas complejas.

Biomarcadores de neuroimagen funcional

En cuanto a la neuroimagen funcional (fMRI), el artículo describe cómo la activación anómala durante tareas cognitivas específicas constituye un biomarcador clave. Por ejemplo, en trastornos como la esquizofrenia, se observa una hipofrontalidad durante tareas de memoria de trabajo, mientras que en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se evidencia un patrón atípico de activación en la red frontoestriatal durante tareas de control inhibitorio.

Más allá de la activación regional, el análisis de la conectividad funcional en estado de reposo (rs-fcMRI) permite identificar redes intrínsecas, como la red por defecto (DMN), cuya hiper o hipoconectividad se relaciona con rumiación en depresión y con pensamientos autorreferenciales anómalos en varios trastornos, ofreciendo así un biomarcador transdiagnóstico.

Biomarcadores moleculares y neuroquímicos

Este apartado aborda la importancia de los sistemas de neurotransmisores como biomarcadores. Mediante tomografía por emisión de positrones (PET), es posible cuantificar la disponibilidad de receptores dopaminérgicos D1 y D2, especialmente relevantes en el control ejecutivo y la memoria de trabajo. La disfunción dopaminérgica mesocortical es un sello distintivo de los déficits cognitivos en la esquizofrenia.

De manera similar, el sistema colinérgico, cuyo deterioro es característico de la enfermedad de Alzheimer, se asocia directamente con déficits en la memoria episódica y la atención. La medición de estos sistemas no solo sirve para comprender la fisiopatología, sino que también abre la puerta a terapias dirigidas a modular circuitos específicos según el perfil del biomarcador.

Integración multimodal y fenotipos cognitivos

Un punto central del marco propuesto es la necesidad de integrar datos de múltiples modalidades (clínicas, cognitivas, neurofisiológicas y moleculares) para definir fenotipos cognitivos robustos. Los autores sostienen que ningún biomarcador aislado puede capturar la complejidad de un déficit cognitivo.

Por ejemplo, un fenotipo de «deterioro de la memoria de trabajo» podría definirse por una combinación de baja activación prefrontal en fMRI, disminución de la potencia de la banda theta en EEG y niveles alterados de dopamina en PET. Este enfoque multimodal permite estratificar a los pacientes no por su diagnóstico clínico, sino por su perfil biológico-cognitivo, lo que aumenta la potencia estadística en ensayos clínicos y facilita la medicina de precisión.

Aplicación en trastornos del neurodesarrollo: TDAH y autismo

El artículo aplica el marco a trastornos del neurodesarrollo como el TDAH y el trastorno del espectro autista (TEA). En el TDAH, se identifica un déficit central en el control inhibitorio y la atención sostenida, asociado a una disfunción en el circuito frontoestriatal y a una maduración cortical retardada. Los biomarcadores como la relación theta/beta en el EEG y la activación reducida del núcleo caudado en fMRI se perfilan como candidatos prometedores.

En el TEA, aunque el fenotipo cognitivo es más heterogéneo, los déficits en cognición social y funciones ejecutivas se correlacionan con anomalías en la conectividad funcional de la red por defecto y con alteraciones en el volumen de la amígdala, mostrando cómo este enfoque puede desentrañar subtipos dentro de un mismo diagnóstico.

Aplicación en trastornos afectivos y psicóticos

En los trastornos afectivos (depresión mayor, trastorno bipolar) y psicóticos (esquizofrenia), el marco revela una superposición significativa de déficits cognitivos, particularmente en memoria de trabajo, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. Sin embargo, los biomarcadores permiten distinguir patrones diferenciales. En la esquizofrenia predominan las alteraciones estructurales (pérdida de volumen cortical) y una hipofrontalidad consistente.

En el trastorno bipolar, las alteraciones son más variables y a menudo dependen del estado de ánimo. En la depresión mayor, la anhedonia y la rumiación se vinculan con una conectividad anómala de la red de saliencia y la red por defecto. Este mapeo sugiere que, aunque los dominios cognitivos afectados se solapan, los mecanismos biológicos subyacentes pueden ser distintos, lo que justifica abordajes terapéuticos diferenciados.

Aplicación en trastornos neurológicos: Alzheimer y Parkinson

Los trastornos neurológicos degenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), ejemplifican la utilidad del marco para rastrear la progresión de la enfermedad. En la EA, los biomarcadores de acumulación de amiloide y tau mediante PET se correlacionan con el deterioro temprano y progresivo de la memoria episódica, seguido de una disfunción ejecutiva generalizada.

En la EP, los déficits cognitivos (particularmente en funciones ejecutivas y atención) se asocian con la disfunción dopaminérgica estriatal, pero también con la acumulación de alfa-sinucleína en regiones corticales en etapas avanzadas. El uso de biomarcadores cognitivos y moleculares permite diferenciar entre el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad en sí y el derivado de comorbilidades, facilitando un diagnóstico más preciso y temprano.

Validez predictiva y pronóstica de los biomarcadores

Se destaca la importancia de la validez predictiva de estos biomarcadores. Más allá de describir el estado actual del paciente, el marco busca identificar biomarcadores que puedan predecir la trayectoria clínica, la respuesta al tratamiento o la conversión de un estado de riesgo a una enfermedad manifiesta. Por ejemplo, la reducción del volumen hipocampal y los niveles bajos de amiloide en líquido cefalorraquídeo son biomarcadores sólidos para predecir la conversión de deterioro cognitivo leve (DCL) a Alzheimer.

De manera similar, en psiquiatría, ciertos patrones de activación prefrontal en adolescentes con antecedentes familiares de esquizofrenia pueden predecir la aparición de déficits cognitivos años antes del inicio de la psicosis, lo que abre la puerta a intervenciones preventivas.

Hacia una nueva taxonomía: la iniciativa RDoC

El estudio enmarca su propuesta dentro de la iniciativa de los Criterios de Dominio de Investigación (RDoC) del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH). Este marco de trabajo, que busca clasificar los trastornos basándose en dimensiones de comportamiento observable y circuitos neurobiológicos, es el antecedente conceptual directo del enfoque presentado.

Al adoptar una perspectiva RDoC, los autores abogan por abandonar la rigidez de las categorías diagnósticas tradicionales en favor de una clasificación dimensional que cruce dominios cognitivos (como «control cognitivo» o «memoria de trabajo») con unidades de análisis que van desde los genes hasta los circuitos. Esta nueva taxonomía tiene el potencial de acelerar el descubrimiento de biomarcadores y el desarrollo de tratamientos personalizados.

Desafíos metodológicos y de implementación

A pesar del potencial del marco, los autores reconocen importantes desafíos metodológicos. Uno de los principales es la reproducibilidad de los hallazgos, afectada por el pequeño tamaño de las muestras, la heterogeneidad en las tareas cognitivas utilizadas y la falta de estandarización en la adquisición y análisis de datos de neuroimagen.

Además, la complejidad de integrar datos multimodales requiere de enfoques analíticos avanzados, como el aprendizaje automático (machine learning) y la inteligencia artificial, que puedan manejar la alta dimensionalidad de los datos. La implementación clínica de este enfoque también enfrenta barreras económicas y de infraestructura, especialmente la disponibilidad de técnicas avanzadas como PET o MEG en entornos clínicos de rutina.

Implicaciones para el desarrollo de fármacos y terapias

El uso de un marco basado en biomarcadores cognitivos tiene profundas implicaciones para el desarrollo de fármacos. Tradicionalmente, los ensayos clínicos en psiquiatría y neurología han fracasado debido a la alta heterogeneidad de los pacientes agrupados por un mismo diagnóstico sindrómico.

Al seleccionar a los participantes en función de un perfil cognitivo-biológico específico (por ejemplo, pacientes con alta disfunción dopaminérgica prefrontal independientemente de si tienen esquizofrenia o trastorno bipolar), se puede aumentar la sensibilidad para detectar el efecto de un fármaco dirigido a ese sistema. Este enfoque de «enriquecimiento» de muestras podría revitalizar la investigación traslacional, permitiendo que tratamientos cognitivos, ya sean farmacológicos o de neuromodulación, sean probados en poblaciones más homogéneas biológicamente.

Conclusiones y perspectivas futuras

En conclusión, el artículo propone que el desentrañamiento de los déficits cognitivos en trastornos mentales y neurológicos requiere un cambio fundamental hacia un marco de mapeo basado en biomarcadores.

Este marco, que integra dominios cognitivos con múltiples capas de información biológica (genética, molecular, fisiológica y de neuroimagen), ofrece una vía prometedora para superar las limitaciones de las clasificaciones actuales.

Las perspectivas futuras apuntan a la validación prospectiva de estos biomarcadores en grandes cohortes longitudinales, el desarrollo de herramientas de código abierto para la estandarización de datos y la creación de algoritmos de inteligencia artificial capaces de generar perfiles cognitivo-biológicos individualizados.

El objetivo final es transformar la práctica clínica, permitiendo diagnósticos más precisos, pronósticos fiables y, sobre todo, intervenciones terapéuticas personalizadas que mejoren la calidad de vida de los pacientes.

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Referencia:

• Hussain, Y., Suraweera, B. G. S., & Malik, A. S. (2026). Unraveling cognitive impairments in mental and neurological disorders: A biomarker-based mapping framework. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 180, 106426. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2025.106426

Cómo citar esta publicación: Parra Bolaños, N. (2026). Biomarcadores y deterioro cognitivo en trastornos mentales. Asociación Educar para el Desarrollo Humano. https://asociacioneducar.com/biomarcadores-y-deterioro-cognitivo-en-trastornos-mentales/