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A continuación, abordaremos el estudio de los grupos de fármacos que actúan a nivel del sistema nervioso central (SNC) y que ejercen sus efectos a nivel de los receptores para los distintos neurotransmisores o sobre los canales iónicos. Estos fármacos tienen efecto tanto en enfermedades neurológicas como en padecimientos de la salud mental (psiquiátricas); de ahí que su denominación de neuropsicofármacos sea más adecuada. De hecho, muchos de estos, debido a los mecanismos de acción, tienen el doble efecto: neurológico y psiquiátrico. De cada grupo abordaremos los fármacos más representativos.

Grupos farmacológicos

• Agonistas y antagonistas adrenérgicos;
• Antiepilépticos;
• Agonistas y antagonistas de los receptores benzodiacepinicos;
• Antagonistas de los receptores de la dopamina;
• Inhibidores de la recaptación de la serotonina;
• Antidepresivos tricíclicos;
• Agonistas de los receptores de melatonina;
• Agonistas de los receptores opioides.

Agonistas y antagonistas adrenérgicos

Los receptores adrenérgicos se clasifican en dos tipos: los alfa y los beta. Los receptores alfa reconocen, a su vez, los siguientes subtipos alfa1 y alfa2 mientras que los beta distinguen los beta1, beta 2, beta3 y beta4. Los receptores beta1 y beta2 se localizan en el cerebro, mientras que los beta3 ubican en el hígado y los beta4 se sitúan en el corazón. Los agonistas adrenérgicos se denominan psicoestimulantes. Entre ellos se destacan las anfetaminas, el metilfenidato, la clonidina y la pemolina. Se utilizaron para el tratamiento de la obesidad por tener efectos anorexígenos, pero actualmente el metilfenidato se emplea para el tratamiento del TDAH como droga de primera elección. De los antagonistas adrenérgicos se destaca el propanolol (antagonista beta-adrenérgico) que ha sido utilizado en el tratamiento de los síntomas por abstinencia al alcohol, ansiedad, cuadros de fobia social y para controlar síntomas vegetativos asociados a otros neurofármacos. También se ha propuesto el uso del propanolol para el tratamiento de la agresividad y la impulsividad asociada a síndromes orgánicos cerebrales. La clonidina es un modulador del tono adrenérgico en la corteza prefrontal (estímulo alfa2-adrenérgico sobre el locus coeruleus). Este fármaco puede utilizarse para el tratamiento del TDAH, la abstinencia a opiáceos, el síndrome de Gilles de la Tourette y la agresividad.

Antiepilépticos

La carbamazepina actúa sobre los canales de sodio. Tiene un efecto anticonvulsivo que disminuye la entrada de ese ion en la neurona por lo que reduce las descargas. Además, posee efectos anticolinérgicos, antineurálgicos, antidiuréticos y relajante muscular. También puede utilizarse en el tratamiento de la depresión y del trastorno esquizoafectivo. Su principal empleo está dado por su efecto anticonvulsivante y para ciertos tipos de dolor neuropático. Otro fármaco de similares características terapéuticas, antiepiléptico y antineurítico es el gabapentin que es un sintético análogo del GABA y tiene acción sobre los canales de calcio de alto voltaje. Actualmente tiene su principal indicación en el tratamiento del dolor neuropático.

La lamotrigina es un antiepiléptico con efectos antiglutamatérgicos, bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje y los receptores serotoninérgicos 5-HT3. Se la utiliza para la estabilización de los episodios maníacos y la depresión uno o bipolar. También puede ser eficaz en adultos y niños para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales y la epilepsia generalizada.

La pregabalina es un modulador que tiene funciones antiepilépticas, analgésicas y ansiolíticas. Es análogo del GABA que, como hemos mencionado, es uno de los principales inhibidores del SNC. Este fármaco actúa en una subunidad específica de los canales de calcio que dependen del voltaje presente a nivel encefálico y espinal. La unión de las moléculas de pregabalina a los canales hace que disminuya la liberación de neurotransmisores excitadores como el glutamato o la noradrenalina.

El topiramato también es un antiepiléptico cuyo mecanismo de acción es el bloque de los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje, por lo que aumenta la actividad del GABA y bloquea los del glutamato. Tiene aplicación clínica en el trastorno bipolar, en el trastorno límite de la personalidad y en los trastornos relacionados con sustancias (por ejemplo, la dependencia al alcohol y en el tabaquismo). También produce disminución de peso que se asocia con la pérdida del apetito.

El valproato aumenta la síntesis y la liberación del GABA y disminuye la liberación del ácido beta-hidroxibutírico que es un excitador neuronal. Además, tiene efectos de activación de los receptores NMDA del glutamato. Se lo ha utilizado para el tratamiento de los trastornos bipolares, el trastorno esquizoafectivo, los trastornos depresivos, el trastorno de ansiedad, la dependencia y abstinencia de sustancias, la esquizofrenia y, algunos autores, han propuesto su uso en la demencia y el retraso mental. También funciona como antiepiléptico de amplio espectro, demostrando buena eficacia y seguridad para el abordaje farmacológico de la enfermedad.

Agonistas y antagonistas de los receptores benzodiazepinicos

Las benzodiacepinas son sustancias muy liposolubles por lo que atraviesan con facilidad las membranas biológicas; además, presentan buena absorción por vía digestiva. Debido a su carácter de alta liposolubilidad es que se explica el tiempo en que comienzan sus efectos y la duración de los mismos. El diazepam tiene un comienzo de acción rápido y que se extiende hasta 8 horas desde su ingesta. El lorazepam, debido a su menor liposolubilidad, comienza su acción más tardíamente, pero permanece más tiempo en el SNC, por lo que la duración de su efecto es mayor a la del diazepam. Las benzodiacepinas se unen a los receptores del GABA promoviendo el flujo de cloro. Tienen funciones ansiolíticas, hipnóticas y anticonvulsivantes. De los padecimientos de la salud mental pueden utilizarse en: trastornos de ansiedad generalizada; trastornos adaptativos; el trastorno de ansiedad-depresión; angustia; fobia social; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno por estrés postraumático; insomnio; depresión; trastorno afectivo bipolar y en el síndrome de abstinencia al alcohol. También funcionan como miorrelajantes, en la distonía y discinesia aguda y las crisis convulsivas. La asociación con alcohol pude producir efectos adversos graves e incluso la muerte debido a que el alcor modula también los receptores GABA, por lo que potencia la acción de las benzodiacepinas y esto incrementa la posibilidad de sufrir un paro respiratorio ante la intoxicación combinada con alcohol y estas drogas.

Las benzodiacepinas con efectos principalmente ansiolíticos son: diazepam, bromazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clonazepam; aquellas con funciones principalmente hipnóticas son: nitrazepam, flurazepam, flurinitrazeam y midazolam y, con efectos principalmente anticonvulsivantes: el diazepam, el lorazepam y el clonazepam.

La zopiclona es un fármaco que también actúa a nivel del receptor benzodiacepínico con acciones hipnóticas que presenta buena tolerancia oral y no produce abstinencia. Su concentración plasmática máxima se da a la hora de la ingesta por lo que se la recomienda para el tratamiento del insomnio.

El fuimazenil es un antagonista específico de los receptores de las benzodiacepinas a los que se une con mayor afinidad que ellas. Su efecto es rápido (minutos) y su acción se extiende hasta 4 horas. Debe administrarse por vía endovenosa y se lo utiliza para el tratamiento de la intoxicación aguda con benzodiacepinas.

El zolpidem es un fármaco de la familia de las imidazopiridinas que tiene selectividad por el receptor omega1 por lo que tiene menos efectos adversos que las benzodiacepinas. Su utilización está probada para el tratamiento del insomnio, aunque existen algunos trabajos que señalan que puede mejorar el temblor refractario en el parkinsonismo asociado a neurofármacos.

Antagonistas de los receptores de la dopamina

Existe un primer grupo denominados antipsicóticos de primera generación o típicos (el más representativo de este grupo es el halopidol). Inicialmente estos fármacos fueron denominados neurolépticos debido a sus efectos sobre la conducta: bradipsiquia, retraso psicomotor, indiferencia afectiva, apatía, ataraxia, etc. El halopidol tiene una lenta absorción por la vía oral y de la dosis que se ingiere queda disponible de un 30 a 65% (biodisponibilidad), tarda alrededor de una semana en alcanzar valores estables en sangre. El halopidol antagoniza los receptores de dopamina D2. Resulta de particular interés el bloqueo de estos receptores en la región mesolímbica y en la corteza asociada al sistema límbico lo que explica su efecto antipsicótico. Dentro de la psiquiatría se encuentra indicado para el tratamiento de la esquizofrenia; las descompensaciones psicóticas; los trastornos esquizoafectivos; el trastorno psicótico agudo; el trastorno delirante; el delirio agitado; el trastorno obsesivo-compulsivo y los trastornos psicóticos debidos al abuso de sustancias. Este grupo de fármacos también puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad de Huntington; los tics motores; el síndrome de Gilles de la Tourette; el balismo y hemibalismo o corea.

El segundo grupo lo constituyen los denominados antipsicóticos atípicos y se los denomina así debido a la baja tasa de efectos extrapiramidales que producen en contraste con los típicos o de primera generación. Las drogas más representativas de este grupo son: la clozapina, la risperidona, la olanzapina, la quetiapina y el aripiprazol.

La clozapina tiene una sensibilidad mucho mayor por los receptores D4 que se localizan en la corteza frontal y la amígdala, por lo que ello explicaría su eficacia clínica. Se absorbe adecuadamente por la vía oral y presenta una biodisponibilidad de alrededor del 60% con una vida media de 12 horas. La principal indicación terapéutica es la esquizofrenia refractaria; además, puede ser útil para reducir el comportamiento agresivo y violento de estos pacientes.

La risperidona es otro fármaco utilizado para el tratamiento de la esquizofrenia, tanto en los episodios de psicosis aguda como en el mantenimiento. Es un antagonista selectivo que tiene afinidad por los receptores serotoninérgicos (5-HT2) y dopaminérgicos D2. También se une a receptores alfa1-adrenérgicos. Es útil en el tratamiento de los trastornos bipolares y los trastornos psicóticos y de la conducta que se asocian a demencia.

La olanzapina es un fármaco con similares mecanismos de acción que la clozapina, es un antagonista de los receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, alfa1-adrenérgicos e histaminérgicos. Se la utiliza para el tratamiento de la esquizofrenia, en la manía aguda y en la depresión para pacientes con trastornos del estado de ánimo o depresión refractaria, en este caso asociada a fluoxetina.

La quetiapina actúa sobre los receptores D1 y D2 y los de tipo 5-HT2a lo que produce el aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal. También tiene afinidad por receptores adrenérgicos e histaminérgicos lo que provoca efectos en la regulación de la tensión arterial (disminución) y sedante. También disminuye la disponibilidad de neurotensina a nivel del sistema límbico por lo que se la ha relacionado con efectos antipsicóticos. Se utiliza principalmente en el tratamiento de los trastornos esquizofrénicos; en los síntomas psicóticos de la enfermedad de Alzheimer; en la enfermedad de Parkinson por el mismo motivo y en el tratamiento de la impulsividad y la agresividad que presenta el trastorno limítrofe de la personalidad.

La bromocriptina es un agonista de los receptores dopaminérgicos D2 y antagonista de los receptores D1 (se encuentra dentro del grupo de las drogas no neurolépticas). Tiene efectos sobre los receptores localizados en el SNC, el sistema cadiovascular, el eje hipotálamo-hipofisario y el sistema digestivo. Se la utiliza para el tratamiento del síndrome de abstinencia a la cocaína para reducir el deseo, pero actualmente esa propiedad se encuentra en revisión. También se ha empleado para tratar la depresión y la esquizofrenia. Otros usos lo constituyen el tratamiento de la acromegalia; la hiperprolactinemia; la enfermedad de Parkinson como terapia de inicio y el síndrome neuroléptico maligno en asociación a dantroleno, que es un miorelajante (relajante muscular) que actúa a nivel del músculo, disminuyendo la liberación de calcio por lo que reduce la fuerza de contracción.

Debido a que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica (por lo que su administración sería fútil), se utiliza el aminoácido precursor levodopa que sí lo hace y es rápidamente metabolizada a dopamina. Se la utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, particularmente para tratar los síntomas motores.

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